本文來(lái)源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：李傲華

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圖片來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

因新藥上市失敗，昔日明星藥企嘉和生物-B（06998.HK）成為PD-1賽道里的反面教材。

6月12日，嘉和生物-B發(fā)布公告稱(chēng)，公司獲得國(guó)家藥監(jiān)局告知，PD-1抑制劑杰諾單抗（GB226）用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。

這是現(xiàn)有公開(kāi)報(bào)道中首款上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

成立于2007年的嘉和生物是一家創(chuàng)新生物制藥公司，產(chǎn)品管線(xiàn)主要覆蓋腫瘤領(lǐng)域。2020年，嘉和生物趕在Biotech“上市潮”中登陸港交所，頗受資本市場(chǎng)青睞。

Wind數(shù)據(jù)顯示，嘉和生物的第一大股東為高瓴資本旗下的HHJH Holdings Limited，截至2022年年底，其持有嘉和生物24.99%的股份；嘉和生物的第二大股東沃嘉生物技術(shù)有限公司則是沃森生物（300142.SZ）的控股公司，持有嘉和生物7.43%的股份。在嘉和生物上市前夕，泰格醫(yī)藥（300347.SZ）還通過(guò)子公司自籌資金約2200萬(wàn)美元，以基石投資者身份參與嘉和生物認(rèn)購(gòu)。

嘉和生物在一眾明星資本的“眾星捧月”中上市，并且?guī)缀跬瑫r(shí)提交了大單品PD-1抑制劑杰諾單抗的上市申請(qǐng)，開(kāi)局頗佳。但令嘉和生物和高瓴資本想不到的是，歷時(shí)近3年，杰諾單抗的上市申請(qǐng)最終被拒。

而在這3年間，中國(guó)的PD-1市場(chǎng)早已發(fā)生了翻天覆地的變化。

嘉和生物的股價(jià)也一路走低。6月15日，嘉和生物報(bào)收1.66港元/股，較24港元/股的發(fā)行價(jià)下跌超過(guò)90%，市值不足9億港元，成為破發(fā)幅度最大的港股18A藥企（指通過(guò)港交所18A章節(jié)規(guī)則上市的生物科技公司）之一。

嘉和生物的窘境只是眾多18A藥企境況的一個(gè)縮影。在生物醫(yī)藥資本市場(chǎng)春乍暖還寒之時(shí)，嘉和生物們要如何穿越黎明前的黑暗？

折戟PD-1

對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，PD-1是一個(gè)具有里程碑意義的靶點(diǎn)。

據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，根據(jù)18A規(guī)則上市的生物科技企業(yè)有57家，這些企業(yè)在滿(mǎn)足一定條件前，需要在股份名稱(chēng)里加上“-B”的后綴標(biāo)識(shí)。按照港交所的規(guī)定，當(dāng)18A企業(yè)的盈利/市值/收益/現(xiàn)金流等滿(mǎn)足一定條件時(shí)，可以摘除“B”標(biāo)簽。

而要滿(mǎn)足摘“B”條件，企業(yè)首先需要一款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化并且成功放量的產(chǎn)品。

截至目前，成功摘“B”的18A藥企有10家，而PD-1無(wú)疑是其中的關(guān)鍵產(chǎn)品。百濟(jì)神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）、君實(shí)生物（01877.HK，688180.SH）、信達(dá)生物（01801.HK）、復(fù)宏漢霖（02696.HK）和康方生物（09926.HK）等5家率先摘“B”的藥企手里均有已經(jīng)獲批上市的PD-1產(chǎn)品。

隨著頭部PD-1產(chǎn)品的獲批、適應(yīng)癥的拓展，以及醫(yī)保降價(jià)，目前中國(guó)PD-1市場(chǎng)已是一片紅海，TOP5席位已經(jīng)基本被鎖定，后來(lái)者想要再?gòu)闹蟹忠槐⒉蝗菀住?/p>

嘉和生物也并非沒(méi)有預(yù)見(jiàn)到這一局面。為了避開(kāi)與其他PD-1大單品的直接競(jìng)爭(zhēng)，嘉和生物選擇了PTCL作為杰諾單抗的第一個(gè)適應(yīng)癥。截至目前，國(guó)內(nèi)尚未有獲準(zhǔn)用于治療PTCL的PD-(L)1藥物。

2020年7月，杰諾單抗被納入優(yōu)先審評(píng)名單。在2020年披露的招股書(shū)里，嘉和生物信心滿(mǎn)滿(mǎn)地表示，杰諾單抗有可能成為中國(guó)首款獲得批準(zhǔn)的用于治療PTCL的PD-1單抗，并計(jì)劃于2021年下半年推出杰諾單抗。

但開(kāi)發(fā)空白適應(yīng)癥市場(chǎng)的策略，也為杰諾單抗的審批增加了不少難度。

嘉和生物相關(guān)人士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，PTCL包括超過(guò)20種亞型，其中最常見(jiàn)的有NK/T細(xì)胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細(xì)胞亞型等。各亞型發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，全球沒(méi)有PD-1產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于PTCL的治療。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）對(duì)于相關(guān)適應(yīng)癥產(chǎn)品的審評(píng)更為謹(jǐn)慎。

杰諾單抗的上市申請(qǐng)是基于2期臨床試驗(yàn)Gxplore-002的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、單臂的2期臨床實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，杰諾單抗對(duì)PTCL有顯著的療效。2021年1月，嘉和生物宣布，上述研究結(jié)果已經(jīng)在國(guó)際權(quán)威期刊Journal of Hematology & Oncology發(fā)布。

就在嘉和生物和投資者都對(duì)杰諾單抗的獲批翹首以盼時(shí)，變數(shù)出現(xiàn)了。

2021年7月，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，其中明確指出，應(yīng)該以臨床需求為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化為原則確立研發(fā)立題和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

這意味著，“Me-too”新藥（派生藥）必須要與最佳治療方式進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，而單臂試驗(yàn)并沒(méi)有為試驗(yàn)組設(shè)置相應(yīng)的對(duì)照組，而是以外部對(duì)照作為參比。單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施都相對(duì)簡(jiǎn)單，研究周期短、費(fèi)用低，可以以較快的速度獲得有效性證據(jù)，但是論證強(qiáng)度較差。

2023年3月，CDE發(fā)布《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》，直接對(duì)單臂臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)條件進(jìn)行限制。

在藥審新規(guī)之下，杰諾單抗上市遇阻幾乎是可以預(yù)見(jiàn)的事。

上述嘉和生物相關(guān)人士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，杰諾單抗的其他臨床試驗(yàn)不會(huì)受影響，但PTCL適應(yīng)癥會(huì)被暫時(shí)擱置，后續(xù)不會(huì)再提交上市申請(qǐng)。

“下一槍”的機(jī)會(huì)在哪？

目前，嘉和生物僅有一款商業(yè)化產(chǎn)品，即英夫利西單抗生物類(lèi)似藥（GB242，商品名：佳佑?。?。這是一款TNF-α抗體藥，主要用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、成人潰瘍性結(jié)腸炎、成人及6歲以上兒童克羅恩病及瘺管性克羅恩病等。

在TNF-α單抗領(lǐng)域，最為知名的產(chǎn)品是“藥王”阿達(dá)木單抗，由艾伯維原研上市，商品名為修美樂(lè)。華金證券研報(bào)指出，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球獲批上市的TNF-α藥物多達(dá)40款。

嘉和生物在2022年財(cái)報(bào)中披露稱(chēng)，佳佑健于2022年2月23日獲批，截至2022年12月31日，佳佑健在全國(guó)17個(gè)省市完成掛網(wǎng)采購(gòu)，銷(xiāo)售額為1190萬(wàn)元。

2020-2022年，嘉和生物累計(jì)虧損超過(guò)46億元，近3年的研發(fā)支出分別為6.97億元、6.13億元和5.84億元。僅憑佳佑健的銷(xiāo)售，嘉和生物顯然很難實(shí)現(xiàn)自我“造血”，因此下一款商業(yè)化產(chǎn)品對(duì)嘉和生物來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

對(duì)于杰諾單抗的受挫，嘉和生物也似乎早有預(yù)感。

從2022年開(kāi)始，嘉和生物的核心產(chǎn)品便轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸來(lái)羅西利片（GB491，Lerociclib，CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）雙抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。據(jù)上述嘉和生物相關(guān)人士稱(chēng)，目前這三款核心產(chǎn)品的進(jìn)展都非常順利。

時(shí)代財(cái)經(jīng)了解到，鹽酸來(lái)羅西利片與氟維司群聯(lián)用治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥上市許可申請(qǐng)已經(jīng)于2023年3月28日獲得受理，這是嘉和生物上述3款核心產(chǎn)品中進(jìn)度最靠前的產(chǎn)品。

不過(guò)，嘉和生物在CDK4/6抑制劑賽道的挑戰(zhàn)重重。

在乳腺癌治療領(lǐng)域，CDK4/6也是一大熱門(mén)靶點(diǎn)。

世界上第一款CDK4/6抑制劑是輝瑞（PFE.US）的哌柏西利，于2015年在美國(guó)獲批上市，2018年獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有4款獲批的CDK4/6抑制劑，其中包括3款進(jìn)口藥和1款國(guó)產(chǎn)藥。

除此之外，藥融云數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)有6款CDK4/6抑制劑進(jìn)入臨床3期階段，分別來(lái)自正大天晴、四環(huán)醫(yī)藥（00460.HK）、嘉和生物、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH，02196.HK）子公司復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥、必貝特醫(yī)藥和貝達(dá)藥業(yè)（300558.SZ）。

此外，哌柏西利在中國(guó)專(zhuān)利保護(hù)期已經(jīng)于2023年1月到期，大批仿制藥也正在涌入市場(chǎng)。

嘉和生物的另外兩款核心產(chǎn)品GB261和GB263T均處于1/2期臨床試驗(yàn)階段，離上市獲批還有一段距離。嘉和生物預(yù)計(jì)，GB261將于2023年完成1/2期臨床，GB263T在中國(guó)的1/2期臨床試驗(yàn)也正在快速推進(jìn)中，預(yù)計(jì)2023年獲得臨床POC（初步臨床概念認(rèn)證）。

幸運(yùn)的是，嘉和生物當(dāng)時(shí)的IPO募資總額超過(guò)30億港元。截至2022年年底，嘉和生物現(xiàn)金儲(chǔ)備還有15.9億元人民幣。上述嘉和生物相關(guān)人士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，現(xiàn)有的現(xiàn)金儲(chǔ)備足夠支持公司未來(lái)4~5年的穩(wěn)定運(yùn)營(yíng)。

18A藥企資金承壓

并非所有18A藥企都和嘉和生物一樣幸運(yùn)。

隨著資本寒冬的來(lái)臨，18A藥企業(yè)的IPO募資規(guī)模大幅縮水。據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)統(tǒng)計(jì)，2018年上市的18A藥企的IPO募資總額平均值為36.9億港元，而2020-2022年，該數(shù)字分別為28.8億港元、18.9億港元和4.5億港元。2022年以來(lái)，只有9家18A藥企成功上市，但其中沒(méi)有一家企業(yè)的IPO募資總額超過(guò)10億港元。

新藥研發(fā)是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的挑戰(zhàn)。根據(jù)全球生物技術(shù)行業(yè)組織BIO、Informa Pharma Intelligence以及QLS聯(lián)合發(fā)布的報(bào)告，2011-2020年，9704個(gè)藥物臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中從1期臨床到獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時(shí)間平均為10.5年。而其背后所需的研發(fā)資金更是數(shù)以十億計(jì)。

即使順利通過(guò)審評(píng)獲準(zhǔn)上市，新藥產(chǎn)品也未必能給藥企帶來(lái)預(yù)期中的回報(bào)。德勤發(fā)布的《2021年醫(yī)藥創(chuàng)新回報(bào)率評(píng)價(jià)》顯示，2021年，生物制藥創(chuàng)新平均內(nèi)部回報(bào)率（IRR）為7%，這已經(jīng)是近7年來(lái)最好的水平。

啟明創(chuàng)投主管合伙人梁穎宇在第七屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)接受媒體采訪時(shí)表示，伴隨著市場(chǎng)的回調(diào)，今年以來(lái)市場(chǎng)信心和投資者出手的節(jié)奏都有所增強(qiáng)，但仍建議生物醫(yī)藥企業(yè)能夠做好市場(chǎng)不確定性的準(zhǔn)備，至少在未來(lái)的兩、三年，甚至三、四年要具備良好的現(xiàn)金流。

但大部分18A藥企的核心產(chǎn)品仍處于研發(fā)階段，并無(wú)自我造血能力。一旦失去資本的輸血，企業(yè)的現(xiàn)金儲(chǔ)備可能會(huì)迅速見(jiàn)底。

事實(shí)上，這一局面已然出現(xiàn)。在資本寒冬的沖擊下，不少18A藥企已經(jīng)捉襟見(jiàn)肘。據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)統(tǒng)計(jì)，截至2022年年底，有4家18A藥企的賬上現(xiàn)金不足1億元。

以18A藥企為代表的生物醫(yī)藥行業(yè)正進(jìn)入一個(gè)加速優(yōu)勝劣汰的過(guò)程。

高特佳投資部合伙人于慶貞博士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，從投資人的角度來(lái)看，目前的市場(chǎng)環(huán)境稍有回暖，但LP（有限合伙人）出資態(tài)度依然謹(jǐn)慎，對(duì)投資機(jī)構(gòu)的盡調(diào)會(huì)更徹底，更加注重以前的投資成功案例、基金管理情況及退出情況等。因此，資金會(huì)趨于向頭部專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)集中，相對(duì)不知名的投資機(jī)構(gòu)可能會(huì)面臨募資更加困難；從企業(yè)方角度看，經(jīng)歷了寒冬后，企業(yè)方變得更加活躍，會(huì)更努力對(duì)接投資人。

“但總體而言，優(yōu)質(zhì)的企業(yè)會(huì)更容易獲得資金支持，如果核心管線(xiàn)推進(jìn)不及預(yù)期，或者核心管線(xiàn)并沒(méi)有差異化的優(yōu)勢(shì)，這樣的企業(yè)很難拿到融資，甚至?xí)媾R淘汰?！庇趹c貞說(shuō)。

禮來(lái)亞洲基金合伙人鄒潔羽在廣州國(guó)際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大會(huì)上也發(fā)表了類(lèi)似的看法。她認(rèn)為，市場(chǎng)對(duì)于優(yōu)質(zhì)企業(yè)和具有高可行性項(xiàng)目的認(rèn)可逐漸增加，大家對(duì)于優(yōu)秀項(xiàng)目的認(rèn)知十分清楚。然而，一些在資本市場(chǎng)較好時(shí)盲目推進(jìn)臨床或立項(xiàng)的項(xiàng)目，則可能會(huì)面臨較大的挑戰(zhàn)。

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