2023經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療（TTVI）行業(yè)報告由蛋殼研究院推出，是市場上唯一的百頁三尖瓣專屬深度報告。三尖瓣反流預(yù)計未來將影響全球超5000萬人口。由于三尖瓣反流外科干預(yù)的風(fēng)險遠(yuǎn)高于二尖瓣，患者往往只能接受保守治療。因此，三尖瓣過去一直被醫(yī)學(xué)界稱為“被遺忘的瓣膜”。

本報告聯(lián)合廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院王焱院長團(tuán)隊撰寫，從技術(shù)、臨床、產(chǎn)業(yè)視角對三尖瓣介入治療領(lǐng)域進(jìn)行了全面剖析和深度洞察。作為市場中“唯一”專注三尖瓣研究的行業(yè)研究報告，清晰對比了三尖瓣與二尖瓣的特殊性及其帶來的差異化技術(shù)創(chuàng)新，并展示了中國術(shù)者經(jīng)驗以及中國原創(chuàng)技術(shù)在該領(lǐng)域的影響力。最后，我們對三尖瓣的未來趨勢進(jìn)行了展望，這將為未來的研究和臨床實踐提供有價值的指導(dǎo)，并有望改善全球三尖瓣疾病患者的治療效果和生活質(zhì)量。

1. 三尖瓣真的應(yīng)該“被遺忘”嗎？

2. 三尖瓣反流外科治療與介入治療孰執(zhí)牛耳？

3.中國原研在國際上的影響力幾何？

4. 介入三尖瓣治療的經(jīng)驗積累和趨勢展望有哪些？

三尖瓣是四個心臟瓣膜之一，位于右心室與右心房之間，由瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌四個部分組成。三尖瓣環(huán) (TA) 正常情況下是一個不對稱的馬鞍形橢圓體，具有 2 個不同的部分（如圖所示）：較大的 C 形部分對應(yīng)于右心房和右心室的游離壁（A、P邊緣）；和一個較短的、相對直的部分，對應(yīng)于隔葉和室間隔（S邊緣）。TA的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性在于其是一個動態(tài)結(jié)構(gòu)，會隨著不同的負(fù)載條件而變化形狀大小。

圖表 1：三尖瓣整體結(jié)構(gòu)

資料來源：Anatomy and Physiology of the Tricuspid Valve、Clevelandclinic，蛋殼研究院

1.1 亟待喚醒：TR“綜合征”晚期患者面臨極高死亡率，不該“被遺忘”

三尖瓣過去一直被醫(yī)學(xué)界稱為“被遺忘的瓣膜”。三尖瓣 (TV) 疾病，在成人中主要表現(xiàn)為三尖瓣反流 (TR)，是最常見的右心瓣膜病變。幾十年來，即使是中度或更大的 TR 也被認(rèn)為是一種良性病癥，因此治療不足且被長期忽視。但TR“綜合征”晚期患者通常身體狀況極差且面臨更高的死亡率，加上該疾病患者數(shù)量眾多，因此近年也越來越受到臨床各方參與者的重視。

TR患者人數(shù)眾多，僅次于二尖瓣反流患者。根據(jù)沙利文披露的數(shù)據(jù)，全球三尖瓣反流患者人數(shù)僅次于二尖瓣反流患者，預(yù)計未來將影響5000萬以上的世界人口；患病率方面（以全人口統(tǒng)計），三尖瓣反流的患病率在0.62%以上，僅次于二尖瓣反流、超過了主動脈狹窄患者。國內(nèi)方面，三尖瓣患者人數(shù)，僅次于二尖瓣患者，未來將影響約990萬患者?；疾∪藬?shù)占比方面（心臟瓣膜疾病總患者數(shù)統(tǒng)計），三尖瓣與二尖瓣較為接近，且占比較大。根據(jù)《中國心血管報告2019》的數(shù)據(jù)，2019年中國心臟瓣膜疾病人數(shù)高達(dá)3630萬人，其中主動脈瓣狹窄、二尖瓣反流和三尖瓣反流患者分別占心臟瓣膜疾病的11.8%、29.2%和25.1%。如以全人口統(tǒng)計，國內(nèi)三尖瓣反流患病率在0.62%-0.7%，僅次于二尖瓣反流，遠(yuǎn)高于主動脈瓣狹窄。

圖表 7：全球及中國二、三尖瓣反流流行病學(xué)對比

資料來源：Frost & Sullivan，蛋殼研究院

另一方面，三尖瓣反流患者的保守治療死亡率極高，外科手術(shù)最為高危。結(jié)合瓣膜病相關(guān)流行病學(xué)，重度三尖瓣反流保守治療死亡率整體高于重度二尖瓣反流患者。重度三尖瓣反流患者1-5年期的死亡率分別約35%、42%、50%、58%、66%，10年期達(dá)86%；重度二尖瓣反流患者1-5年期的死亡率分別約為20%、29%、37%、46%、50%。

圖表 9：三尖瓣反流保守治療死亡率極高

資料來源：Excess Mortality Associated With Functional Tricuspid Regurgitation Complicating Heart Failure With Reduced Ejection Fraction，蛋殼研究院

TR患者的外科圍手術(shù)期死亡率是所有瓣膜術(shù)中最高的，單純外科三尖瓣置換圍手術(shù)期死亡率高達(dá)10.9%，單純外科三尖瓣修復(fù)術(shù)圍手術(shù)期死亡率8.1%，較單純外科二尖瓣修復(fù)術(shù) (1.4%–2.6%)、二尖瓣置換手術(shù) (3.8%) 和主動脈瓣瓣膜置換手術(shù)（2.2%）的圍手術(shù)期死亡率高出數(shù)倍。因此，開發(fā)應(yīng)對三尖瓣反流的更安全有效的治療手段的急迫性超強。

圖表 10：三尖瓣反流外科干預(yù)死亡率是其他瓣膜病的數(shù)倍

資料來源：Contemporary Trends in the Use and Outcomes of Surgical Treatment of Tricuspid Regurgitation，蛋殼研究院

除了TR患者數(shù)量眾多、治療率低的臨床痛點，TR患者的臨床狀態(tài)極差。我國一項基于13.4 萬例醫(yī)院就診人群的超聲數(shù)據(jù)研究顯示，功能性TR 患者占91.41%。病因多為左心瓣膜術(shù)后、肺動脈高壓、房顫、起搏器植入等。

圖表 11：中國超聲經(jīng)驗顯示TR病因

資料來源：Analyses for prevalence andoutcome of tricuspid regurgitation in China: an echocardiographystudy of 134, 874 patients，蛋殼研究院

1.2 極強剛需：現(xiàn)存治療手段療效有限，介入重喚生機(jī)

目前 TR 的治療選擇有限。外科三尖瓣修復(fù)或置換術(shù)無明顯獲益，且藥物治療效果較差。左心瓣膜手術(shù)聯(lián)合三尖瓣修復(fù)可能會改善 TR 患者的預(yù)后， 提示及時治療TR的必要性。最近，研究表明經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療與單獨保守藥物治療相比具有更好的生存率和更低的心力衰竭再入院發(fā)生率，初步證實了介入治療的有效性。

圖表 14：嚴(yán)重三尖瓣反流的手術(shù)與藥物治療

資料來源：Surgery Does Not Improve Survival in Patients With Isolated Severe Tricuspid Regurgitation，蛋殼研究院

經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療（TTVI）快速發(fā)展。由于龐大但干預(yù)不足的患者群體和經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入術(shù)后安全有效的早期報告，治療TR的器械得到了快速發(fā)展。

圖表15：經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)器械的可用臨床數(shù)據(jù)總結(jié)（選取部分）

資料來源：New therapeutic approach for tricuspid regurgitation: Transcatheter tricuspid valve replacement or repair，蛋殼研究院

1.3 空間巨大：介入三尖瓣市場將迎來快速增長

手術(shù)量方面，根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測，2021-2030年全球經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入手術(shù)量將從340例增長到45萬例；而中國經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入手術(shù)量將從2023年開始放量，預(yù)計將從600例躍升至2023年的20萬例。

圖表 16：全球及中國三尖瓣介入手術(shù)量

資料來源：Frost & Sullivan，蛋殼研究院

市場規(guī)模方面，2021-2030年，全球三尖瓣介入器械市場規(guī)模將從0.1億美元增長至112.8億美元，CAGR達(dá)118.35%；國內(nèi)方面，2023年-2030年，三尖瓣介入器械整體市場將從0.9億元增長至203.1億元，CAGR達(dá)118.44%；可以看出，國內(nèi)三尖瓣介入器械市場增速與全球增速保持較為一致，均將處于高速增長狀態(tài)。

圖表 17：全球及中國三尖瓣介入器械市場規(guī)模

資料來源：Frost & Sullivan，蛋殼研究院

1.4 超大挑戰(zhàn)：三尖瓣解剖及患者特征增加介入難度

三尖瓣與二尖瓣在解剖結(jié)構(gòu)、患者疾病狀況兩大方面具有顯著性不同，因而導(dǎo)致三尖瓣介入手術(shù)面臨更大挑戰(zhàn)。一是，三尖瓣結(jié)構(gòu)較二尖瓣更復(fù)雜且脆弱。二是，三尖瓣反流程度更大。正常三尖瓣環(huán)已經(jīng)可達(dá)9 cm2，當(dāng)存在功能性TR情況時，瓣環(huán)面積會大進(jìn)一步增加。三是，三尖瓣復(fù)雜的毗鄰結(jié)構(gòu)，面臨潛在損傷風(fēng)險。四是，三尖瓣解剖結(jié)構(gòu)及所在位置增加成像難度，繼而造成影像質(zhì)量欠佳。五是，繼發(fā)性TR患者晚期才開始干預(yù)，整體身體狀況較MR更差，且現(xiàn)有治療手段更缺乏，增加圍手術(shù)期管理和患者恢復(fù)難度。

圖表 18：三尖瓣瓣葉的高度異質(zhì)性

資料來源：Right ventricular function in transcatheter mitral and tricuspid valve edge-to-edge repair，蛋殼研究院

圖表20：二、三尖瓣解剖結(jié)構(gòu)及患者疾病狀況對比

資料來源：Challenges and future perspectives of transcatheter tricuspid valve interventions: adopt old strategies or adapt to new opportunities? et al.，蛋殼研究院

2.1 再探“三重門”分析框架模型

我們沿用“三重門”分析框架模型，從外科和介入，介入修復(fù)和介入置換，以及介入修復(fù)和介入置換的各自細(xì)分路徑的對比，全面詳細(xì)地展示了介入三尖瓣是如何闖出“三重門”。第一重門，外科手術(shù)與介入手術(shù)的對比。不同于二尖瓣存在外科瓣環(huán)修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，三尖瓣外科手術(shù)的極高死亡率導(dǎo)致干預(yù)率極低，指南通常建議左心瓣膜手術(shù)的同時干預(yù)三尖瓣。2021ESC/EACTS指南首次推薦三尖瓣介入治療，并提出盡早干預(yù)三尖瓣的必要性。第二重門，介入修復(fù)與介入置換的對比。首先，我們從患者病因及病程進(jìn)展視角，闡述了應(yīng)對不同特征的患者，采取個性化的路徑選擇思路。再者，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，我們從術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后三大視角，詳細(xì)對比了三尖瓣介入修復(fù)和介入置換的特征。第三重門，介入修復(fù)和介入置換的各自路徑選擇。首先，我們基于技術(shù)路徑，將介入修復(fù)劃分為對合緣修復(fù)、瓣環(huán)修復(fù)，將介入置換劃分為原位置換、異位置換。然后，我們從產(chǎn)品特征、臨床證據(jù)，以及局限性三個維度，全面列示了介入修復(fù)和介入置換各自細(xì)分路徑的代表性產(chǎn)品的特征概覽。

圖表 21：經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療的“三重門”框架模型

資料來源：公開文獻(xiàn)，蛋殼研究院制

2.2 外科&介入：外科干預(yù)有限，介入大展拳腳

三尖瓣外科手術(shù)缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，介入治療提供新機(jī)遇。不同于二尖瓣反流MR領(lǐng)域，外科手術(shù)已經(jīng)成為治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。針對三尖瓣反流TR的治療，臨床上及權(quán)威指南對中重度及以上TR幾乎僅采用保守藥物治療，且無針對性藥物，通常給予高劑量的利尿劑。但利尿劑的藥物管理方式在臨床上的效果體現(xiàn)不明顯；此外，三尖瓣外科手術(shù)方式雖已列入臨床權(quán)威指南，但相較其他瓣膜疾病存在更低的治療率和更高的死亡率，因此三尖瓣目前在外科與藥物治療上缺少金標(biāo)準(zhǔn)。而介入治療早期的積極性臨床結(jié)果給三尖瓣反流的治療帶來了新的機(jī)遇。

圖表 22：TR臨床指南的路徑選擇圖解

注釋：LV=左心室；RV=右心室；TA=三尖瓣環(huán)；TR=三尖瓣反流；FTR=功能性三尖瓣反流；DTR=退行性三尖瓣反流；TV=三尖瓣。A有三尖瓣疾病治療經(jīng)驗的心臟團(tuán)隊評估解剖結(jié)構(gòu)適合經(jīng)導(dǎo)管治療，包括反流位置、對合間隙、瓣葉栓系、起搏導(dǎo)線的潛在干擾。B修復(fù)不可行時進(jìn)行置換。

資料來源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋殼研究院

圖表 23：三尖瓣反流外科手術(shù)指南建議

資料來源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋殼研究院

圖表 24：三尖瓣反流臨床治療指南對比

資料來源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋殼研究院

2.3 介入全景路徑：介入修復(fù)&介入置換

2.3.1 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入全景路徑

近年來，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療（transcatheter tricuspid valve intervention, TTVI）已經(jīng)成為了心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點之一，同時也取得了較快的進(jìn)展。就TTVI技術(shù)路徑而言，TTVI產(chǎn)品可以分為三尖瓣介入修復(fù)和三尖瓣介入置換兩大類。介入修復(fù)類產(chǎn)品可以進(jìn)一步分為瓣葉對合緣修復(fù)、瓣環(huán)成形兩類，而介入置換類產(chǎn)品又可以分為原位置換和異位置換兩類（如下圖所示）。在TTVI的技術(shù)應(yīng)用中，不乏直接沿用二尖瓣治療和借鑒外科術(shù)式經(jīng)驗的產(chǎn)品。例如基于緣對緣修復(fù)的TriClip、PASCAL、DragonFly-T以及瓣膜置換的EVOQUE、NaviGate等都是源于二尖瓣產(chǎn)品的改進(jìn)和復(fù)用。經(jīng)導(dǎo)管瓣環(huán)成形術(shù)主要是借鑒了外科瓣環(huán)成形術(shù)，從而提高了術(shù)式的安全性。值得注意的是，具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的兩款TTVI產(chǎn)品Lux-Valve和K-Clip已經(jīng)進(jìn)入了三尖瓣產(chǎn)品研發(fā)的第一梯隊，其創(chuàng)新的產(chǎn)品設(shè)計和臨床研究進(jìn)展都備受全球關(guān)注。

圖表 25：經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療全景路徑圖示

資料來源：公開文獻(xiàn)，蛋殼研究院整理

2.3.2 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入產(chǎn)品全球研發(fā)進(jìn)展

目前，全球僅4款三尖瓣介入治療器械獲得 CE 認(rèn)證，暫無產(chǎn)品獲得美國FDA或中國NMPA批準(zhǔn)上市。基于二尖瓣修復(fù)的研發(fā)經(jīng)驗，獲得 CE 認(rèn)證的 3 款產(chǎn)品為經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)器械，包括緣對緣修復(fù)(T-TEER)路徑的雅培 TriClip、愛德華 PASCAL，瓣環(huán)成形路徑的愛德華 Cardioband，還有一款異位置換路徑的德國PF TricValve。與二尖瓣類似，T-TEER也是目前國際上應(yīng)用最為廣泛的 TTVr 技術(shù)， TriClip 和 PASCAL 的安全性、可用性和易用性已得到一些臨床研究的證據(jù)支持。 從全球產(chǎn)品獲批情況來看，三尖瓣置換器械進(jìn)展相對較慢，原位置換路徑下暫無獲批產(chǎn)品。現(xiàn)有產(chǎn)品研發(fā)管線中進(jìn)入確證性臨床的包括中國健世科技自主研發(fā)的 LuX-Valve（Plus）、愛德華 EVOQUE。

全球還有多款修復(fù)及置換路徑的在研產(chǎn)品，中國創(chuàng)新嶄露頭角。據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計，全球共計43款介入修復(fù)和置換在研產(chǎn)品，其中介入修復(fù)和介入置換分別24和21款。介入修復(fù)路徑技術(shù)中對合緣技術(shù)進(jìn)入確證性臨床的產(chǎn)品為NeoBlazar(端佑醫(yī)療）。此外，共6個產(chǎn)品進(jìn)入可行性臨床研究階段；共6個產(chǎn)品處于臨床前階段。介入修復(fù)路徑技術(shù)中瓣環(huán)修復(fù)技術(shù)進(jìn)入確證性臨床的產(chǎn)品為K-Clip（匯禾醫(yī)療），其目前已經(jīng)完成確證性臨床，進(jìn)入隨訪階段。此外，共有5個產(chǎn)品進(jìn)入可行性臨床研究階段；以及2個產(chǎn)品處于臨床前階段。

圖表 26：三尖瓣介入修復(fù)器械國內(nèi)外上市及在研管線

資料來源：公開信息，蛋殼研究院整理

介入置換路徑技術(shù)中原位置換技術(shù)，LuX-Valve(健世科技）即將商業(yè)化；進(jìn)入確證性臨床的產(chǎn)品共2個，分別是LuX-Valve Plus(健世科技）和EVOQUE（愛德華）；此外，共9個產(chǎn)品進(jìn)入可行性臨床研究階段；共6個產(chǎn)品處于臨床前階段。介入置換路徑技術(shù)中異位置換技術(shù)，共2個產(chǎn)品進(jìn)入可行性臨床研究階段，分別是SpienXT（愛德華）和Tricento（New Valve&藍(lán)帆醫(yī)療）。

圖表 27：三尖瓣介入置換器械國內(nèi)外上市及在研管線

資料來源：公開信息，蛋殼研究院整理

2.3.3 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入的個性化路徑選擇

盡管TTVI技術(shù)應(yīng)用發(fā)展較晚，積累的經(jīng)驗尚不夠，但是針對不同的三尖瓣反流病因及其進(jìn)展情況而選擇不同的修復(fù)或置換器械已經(jīng)形成了一定的共識。本報告根據(jù)產(chǎn)品現(xiàn)有臨床證據(jù)和實踐經(jīng)驗，從患者病因及病程進(jìn)展視角，對個性化路徑選擇進(jìn)行分析和討論，以期厘清各類產(chǎn)品之間的優(yōu)劣勢關(guān)系并試圖探索應(yīng)用的“最優(yōu)解”。再者，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，我們從術(shù)前（適應(yīng)癥患者篩選）、術(shù)中（植入物錨定、輸送系統(tǒng)操作）、術(shù)后（近遠(yuǎn)期療效、圍術(shù)期管理）三大視角，詳細(xì)對比了三尖瓣介入修復(fù)和介入置換的特征。

圖表 28：經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入個性化選擇

資料來源：JACC、 蛋殼研究院整理

圖表 29：三尖瓣不同病因及病程對應(yīng)的理論最優(yōu)解法：TTVr和TTVR

資料來源：相關(guān)文獻(xiàn)，蛋殼研究院（++表示首選，+表示可選）

圖表 30：2022年CE認(rèn)證產(chǎn)品的臨床進(jìn)展表明介入修復(fù)干預(yù)重度TR的有效性

資料來源：相關(guān)文獻(xiàn)，蛋殼研究院整理

圖表 31：三尖瓣介入修復(fù)與介入置換

資料來源：公開文獻(xiàn)，蛋殼研究院

2.4 介入修復(fù)

經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入修復(fù)治療主要包括瓣葉邊緣對合術(shù)（Coaptation）和瓣環(huán)成形術(shù)(Annuloplasty)。瓣葉邊緣對合術(shù)主要是是通過緣對緣修復(fù)（T-TEER）、反流口封堵以及腱索纏繞的方式幫助增強對合從而減少三尖瓣反流。T-TEER是目前應(yīng)用最廣泛的修復(fù)治療技術(shù)，該技術(shù)下有2款產(chǎn)品獲得CE認(rèn)證，TriClip（雅培）和PASCAL（愛德華）。反流口封堵的代表產(chǎn)品是FORMA（愛德華），該產(chǎn)品是通過在反流口處放置墊片（Spacer）從而減少反流。由于其遠(yuǎn)期效果不理想，該產(chǎn)品管線已經(jīng)終止。腱索纏繞是一種新的技術(shù)路徑，旨在通過抓捕三尖瓣腱索增強對合，代表產(chǎn)品是Mistral（Mitralix）。該產(chǎn)品操作簡單，不受反流孔限制，且術(shù)前只需要對腱索進(jìn)行超聲成像，但是其遠(yuǎn)期療效還有待驗證。

經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣環(huán)成形術(shù)是一種由外科術(shù)式改進(jìn)而來的介入術(shù)式，主要包括環(huán)成形術(shù)（Ring Annuloplasty）和縫合成形術(shù)（Suture Annuloplasty）。環(huán)成形術(shù)的代表產(chǎn)品主要包括Cardioband（愛德華）、Millipede IRIS（波士頓科學(xué)）以及TRAIPTA；而縫合成形術(shù)下產(chǎn)品較多，主要包括：K-Clip（匯禾醫(yī)療）、Trialign（Mitralign&卡迪泰）、TriCinch (4Tech Cardio)、經(jīng)導(dǎo)管輔助縫合三尖瓣成形術(shù)（PASTA）以及MIA-T微創(chuàng)瓣環(huán)成形術(shù)（minimally invasive annuloplasty technology，MIA）（Micro Interventional Devices）。該類產(chǎn)品主要適用于早期繼發(fā)性三尖瓣反流，在反流復(fù)發(fā)方面，環(huán)成形術(shù)優(yōu)于縫合成形術(shù)。對于中期繼發(fā)性三尖瓣反流，單獨使用效果較差，可以聯(lián)合T-TEER進(jìn)行治療。另外，由于三尖瓣環(huán)解剖位置靠近希氏束和右冠狀動脈口，在植入術(shù)后可能會引起心肌梗塞、右心冠狀動脈穿孔、傳導(dǎo)阻滯以及嚴(yán)重出血等不良反應(yīng)。

圖表 32：介入修復(fù)類產(chǎn)品特征概覽

資料來源：公開文獻(xiàn)、產(chǎn)品官網(wǎng)、蛋殼研究院

2.5 介入置換

根據(jù)設(shè)計理念可將介入置換類產(chǎn)品分為原位置換和異位置換。原位置換是將人工瓣膜置于自體三尖瓣解剖位置，替代其功能，消除收縮期反流，減輕右心房壓力與右心室前負(fù)荷，從而改善體循環(huán)淤血，逆轉(zhuǎn)右心室重構(gòu)。代表產(chǎn)品包括，EVOQUE（愛德華）、GATE（NaviGate）、LuX-Valve (Plus)（健世科技）、Cardiovalve（Cardiovalve&啟明醫(yī)療）以及Intrepid（美敦力）。這類產(chǎn)品在有效反流孔面積與對合裂隙過大、顯著瓣環(huán)擴(kuò)張、嚴(yán)重瓣葉牽拉、非中心性/前隔聯(lián)合部反流、起搏電極導(dǎo)線直接壓迫隔瓣、瓣葉鈣化或醫(yī)源性損傷以及三尖瓣狹窄等情形下應(yīng)用優(yōu)于修復(fù)類產(chǎn)品。異位置換則是將人工瓣膜植入上腔和或下腔靜脈，減少靜脈反流量，改善體循環(huán)淤血，但可能無助于右心室逆重構(gòu)與功能恢復(fù)，更多是作為TTVr或原位TTVR的補充方案應(yīng)用于姑息治療。代表產(chǎn)品包括，TricValve（P + F GmbH）、Tricento（藍(lán)帆醫(yī)療&New Valve Technology）和SapienXT（愛德華）。

圖表 45：介入置換類產(chǎn)品特征概覽

資料來源：公開文獻(xiàn)、產(chǎn)品官網(wǎng)、蛋殼研究院

2022年，全球介入三尖瓣器械更新了諸多臨床研究進(jìn)展，為介入三尖瓣治療提供更多的干預(yù)證據(jù)。CE認(rèn)證的三款介入修復(fù)產(chǎn)品源于二尖瓣的經(jīng)驗，分別是雅培的TriClip、愛德華的PASCAL和Cardioband。令人欣喜的是，中國原創(chuàng)三尖瓣器械LuX-Valve（健世科技）和K-Clip（匯禾醫(yī)療）亮相PCR London Valves 2022，向世界展示中國創(chuàng)新的實力。同時，以LuX-Valve為代表的三尖瓣置換后來居上，進(jìn)度領(lǐng)先二尖瓣，中國速度領(lǐng)跑全球。全球各路徑產(chǎn)品競相發(fā)力，2022年P(guān)CR London Valves、ESC、ACC、Euro PCR等各大學(xué)術(shù)會議和JACC等期刊報道的臨床結(jié)果，進(jìn)一步證明了介入三尖瓣器械干預(yù)TR的有效性和安全性。此外，全球三尖瓣多款產(chǎn)品獲得重大臨床推進(jìn)。包括T-TEER路徑的NeoBlazar（端佑醫(yī)療）、DragonFly-T（德晉醫(yī)療）、koka clamp（科凱生命），以及原位置換路徑的EVOQUE（愛德華）、Cardiovalve（Cardiovalve&啟明醫(yī)療）、MonarQ（沛嘉醫(yī)療&inQB8）等產(chǎn)品報道了臨床進(jìn)展。

3.1 CE認(rèn)證產(chǎn)品起源于二尖瓣，臨床證據(jù)再獲加強

CE認(rèn)證的3款用于治療三尖瓣反流的產(chǎn)品為基于二尖瓣修復(fù)研發(fā)經(jīng)驗的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)器械，其中國際應(yīng)用最為廣泛的術(shù)式為緣對緣修復(fù)（T-TEER）。2022年全球各大學(xué)術(shù)會議報道為3款獲批產(chǎn)品的安全性、有效性提供了更多臨床證據(jù)，包括2020年CE認(rèn)證的T-TEER路徑的雅培TriClip、愛德華PASCAL，以及2018年CE認(rèn)證的瓣環(huán)成形路徑的愛德華Cardioband。TriClip?是一款專用于T-TEER的器械，該器械輸送系統(tǒng)的引導(dǎo)導(dǎo)管更短并且可操控性更高。最新一代TriClip G4系統(tǒng)提供了四種不同的夾子尺寸和可獨立操控的夾持器驅(qū)動模式，以優(yōu)化瓣葉抓取的過程。PASCAL 系統(tǒng)也經(jīng)過了一系列的發(fā)展，新發(fā)布的PASCAL Ace夾子與初代PASCAL夾子相比，尺寸更小，間隔更窄；2022年8月獲得CE認(rèn)證的PASCAL Precision輸送系統(tǒng)更是在PASCAL初代輸送系統(tǒng)的基礎(chǔ)上改良了輸送和定位方面性能。

圖表 54：CE認(rèn)證產(chǎn)品2022研究進(jìn)展匯總

資料來源：相關(guān)文獻(xiàn)，蛋殼研究院整理

3.2 中國原創(chuàng)閃耀全球，三尖瓣置換進(jìn)度領(lǐng)先

中國原創(chuàng)三尖瓣器械LuX-Valve和K-Clip亮相PCR London Valves 2022，向世界展示中國創(chuàng)新的實力。2022年10月，原位置換系統(tǒng)LuX-Valve（健世科技）第一代經(jīng)右心房產(chǎn)品完成確證性臨床的1年隨訪并向監(jiān)管部門提交數(shù)據(jù)，期待2023年商業(yè)化，有望成為全球首款三尖瓣原位置換上市產(chǎn)品。令人欣喜的是，2021ESC/EACTS指南引用了LuX-Valve首次人體試驗的研究結(jié)果，中國原創(chuàng)置換產(chǎn)品獲得國際認(rèn)可。2022年9月，Lux-Valve Plus第二代經(jīng)頸靜脈產(chǎn)品已正式啟動由葛均波院士牽頭的全國多中心確證性臨床TRAVLE II試驗，目前入組進(jìn)度過半（46例），預(yù)計將在2023年初完成入組并進(jìn)入全面隨訪階段。2022年5月至10月，瓣環(huán)成形系統(tǒng)K-Clip（匯禾醫(yī)療）完成確證性臨床試驗，已經(jīng)進(jìn)入隨訪階段，預(yù)計不久的將來實現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用。

三尖瓣置換后來居上，進(jìn)度領(lǐng)先二尖瓣，中國速度領(lǐng)跑全球，因為二尖瓣左室流出道梗阻更為高危。回顧二尖瓣置換面臨的LVOT梗阻問題，雖然早在2012年，世界首例人體TMVR就已經(jīng)植入了CardiAQ瓣膜（Evoque前身），但大多數(shù)瓣膜由于早期臨床的高死亡率而終止研發(fā)，至今僅1款經(jīng)心尖牽拉的Tendyne（雅培）于2020年獲CE認(rèn)證。雖然三尖瓣置換也面臨房室傳導(dǎo)阻滯等風(fēng)險，但不同于EVOQUE（愛德華）、Intrepid（美敦力）等產(chǎn)品直接沿用于二尖瓣器械，LuX-Valve為了減少該風(fēng)險，專門針對三尖瓣解剖特征設(shè)計，由長海醫(yī)院陸方林教授團(tuán)隊聯(lián)合健世科技自主研發(fā)，“非徑向支撐力”的獨特設(shè)計理念，依靠室間隔錨定及前瓣葉抓捕的方式固定瓣膜，降低房室傳導(dǎo)阻滯的概率。2023年，中國原創(chuàng)LuX-Valve（健世科技）有望成為全球首款三尖瓣原位置換上市產(chǎn)品。對比中國二、三尖瓣臨床入組進(jìn)度，我們發(fā)現(xiàn)，因為受制于二尖瓣LVOTO高風(fēng)險，國內(nèi)進(jìn)展最快的2款二尖瓣置換產(chǎn)品（Mitrafix、Mi-thos）的入組進(jìn)度較慢（Mi-thos從2019年首例人體植入至今，可行性及注冊臨床報道數(shù)據(jù)僅13例），出于安全性考慮只能嚴(yán)格篩選病人。而全球范圍內(nèi)，三尖瓣LuX-Valve已完成250余例植入（確證性臨床自2020年10月至2021年8月完成159例患者入組），LuX-Valve Plus全球植入超百例。

圖表 65：二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管置換產(chǎn)品研發(fā)難度極大

資料來源：公開信息，蛋殼研究院

3.3 全球產(chǎn)品競相發(fā)力

2022年，全球三尖瓣多款產(chǎn)品獲得重大臨床推進(jìn)。除了各大學(xué)術(shù)會議報道的CE認(rèn)證的TriClip（雅培）、PASCAL（愛德華）、Cardioband（愛德華）的研究進(jìn)展，以及中國原創(chuàng)的LuX-Valve（健世科技）、K-Clip（匯禾醫(yī)療）即將進(jìn)入商業(yè)化，還有T-TEER路徑的NeoBlazar（端佑醫(yī)療）、DragonFly-T（德晉醫(yī)療）、koka clamp（科凱生命），以及原位置換路徑的EVOQUE（愛德華）、Cardiovalve（Cardiovalve&啟明醫(yī)療）、MonarQ（沛嘉醫(yī)療&inQB8）等產(chǎn)品報道了臨床進(jìn)展。

前文已經(jīng)詳細(xì)闡述了介入三尖瓣干預(yù)的必要性、全景技術(shù)路徑及2022年臨床進(jìn)展，雖然介入三尖瓣治療仍面臨挑戰(zhàn)，但現(xiàn)有證據(jù)已經(jīng)積累了諸多臨床經(jīng)驗和值得探討的維度，期待未來介入三尖瓣治療更加規(guī)范、成熟發(fā)展，造福更多患者。下面，我們將從七個方面詳細(xì)闡述介入三尖瓣治療的經(jīng)驗積累及趨勢展望，包括經(jīng)靜脈入路對于TR患者的必要性更強、影像學(xué)評估及圍術(shù)期管理經(jīng)驗、合理干預(yù)時機(jī)及治療終點的探討、臨床證據(jù)將不斷加強、以及介入治療的格局展望。

4.1 經(jīng)靜脈入路對于TR患者的必要性更強

相比于二尖瓣，嚴(yán)重TR患者狀況極差，經(jīng)靜脈入路對患者的必要性更強。

在二尖瓣報告中，我們已經(jīng)詳細(xì)闡述了經(jīng)心尖和經(jīng)股入路的優(yōu)劣對比，并且提出經(jīng)股入路將成為終極選擇。因為現(xiàn)有研究表明，經(jīng)心尖和經(jīng)股入路的技術(shù)成功率相似，但經(jīng)股的死亡率較低，且術(shù)后恢復(fù)更快、住院時間更短。更重要的是，TR患者較MR患者狀況更差，通常拖延到病程晚期才就診，因此伴隨全身性的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，整體身體素質(zhì)極差，無法承受外科雜交術(shù)式的創(chuàng)傷程度，術(shù)后并發(fā)癥較多，包括凝血機(jī)制差導(dǎo)致的切口出血，免疫功能極差導(dǎo)致的術(shù)后感染，肺部并發(fā)癥等。

4.2 三尖瓣介入的影像學(xué)評估經(jīng)驗

三尖瓣介入治療效果很大程度上取決于超聲影像的圖像質(zhì)量。三尖瓣介入影像學(xué)識別難點的核心在于，TEE影像質(zhì)量欠佳，因為三尖瓣在遠(yuǎn)場距離，三尖瓣瓣葉比二尖瓣菲薄更不易識別、三尖瓣存在多個瓣葉等高度異質(zhì)性的解剖結(jié)構(gòu)，以及患者常伴隨既往瓣膜置換、起搏導(dǎo)線等金屬陰影，導(dǎo)致瓣葉瓣環(huán)定位難度大。

圖表 79：識別三尖瓣的重要TEE視角及關(guān)鍵引導(dǎo)切面

資料來源：Guidelines for performing a comprehensive transesophageal echocardiographic examination，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣緣對緣修復(fù)適應(yīng)癥與技術(shù)要點，蛋殼研究院

4.3 三尖瓣介入的圍術(shù)期管理經(jīng)驗

由于TR患者通常伴隨復(fù)雜的臨床表現(xiàn)和極差的身體狀況，因此三尖瓣介入手術(shù)的圍術(shù)期護(hù)理的重要性更加凸顯，科學(xué)的護(hù)理有助于患者術(shù)后恢復(fù)及提升生活質(zhì)量。

一是，容量管理需貫穿整個圍手術(shù)期，由于右心室恢復(fù)較為緩慢，術(shù)后處理心功能是第一要務(wù)，需密切監(jiān)測心腎功能，包括觀察術(shù)前容量超負(fù)荷狀態(tài)是否緩解、水化治療避免急性腎損傷、警惕急性心衰等。二是，加強患者的體位管理和傷口護(hù)理，給予適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)性約束，預(yù)防穿刺處傷口出血及血腫等介入術(shù)后常見并發(fā)癥。三是，重點觀測患者的血栓、心律失常、感染、血小板減少等主要并發(fā)癥。四是，維持利尿劑治療至少3個月，以允許右心室重塑。囑咐患者重點關(guān)注胸悶、氣喘、水腫等情況，并正確記錄出入水量，每日監(jiān)測體重，若2~3天內(nèi)體重連續(xù)增加2公斤以上，或出現(xiàn)雙下肢水腫，應(yīng)考慮容量超負(fù)荷狀態(tài)，并及時就診。另外，關(guān)于TR引起的臟器功能改變及轉(zhuǎn)歸，可借助AI靜脈影像識別，發(fā)現(xiàn)消除TR后患者心輸出量增加、右房壓及體靜脈壓力下降，從而引起腹腔臟器及靜脈形態(tài)轉(zhuǎn)歸。

4.4 三尖瓣反流的合理干預(yù)時機(jī)

三尖瓣一直被稱為“被遺忘的瓣膜”，因其耐受性特別大，患者早期臨床表現(xiàn)隱匿而被忽視。嚴(yán)重的三尖瓣反流與預(yù)后密切有關(guān)，因此應(yīng)盡早干預(yù)。不同于二尖瓣外科存在“金標(biāo)準(zhǔn)”，三尖瓣由于干預(yù)太晚，外科瓣環(huán)成形的復(fù)發(fā)率5年高達(dá)40%、死亡率高達(dá)10%。因此，合理的干預(yù)時機(jī)，是避免發(fā)生不可逆的右室損害和器官衰竭的關(guān)鍵。研究表明，由反流量TRV（ml）和反流分?jǐn)?shù)TRF（%）代表的TR嚴(yán)重程度越大，患者死亡率越高。

圖表 80：TR演變進(jìn)程及對應(yīng)的死亡率

資料來源：Natural History of Functional Tricuspid Regurgitation Quantified by Cardiovascular Magnetic Resonance，蛋殼研究院

4.5 三尖瓣介入治療終點的探討

關(guān)于反流消除的程度，需要結(jié)合患者的解剖結(jié)構(gòu)和病程特征具體判斷。置換可實現(xiàn)非常好的即刻手術(shù)效果，不過，既往研究表明，TR的消除似乎不能太徹底，因為TR減少后，三尖瓣前向血流急劇增加，肺血明顯增加，肺動脈壓力明顯上升，發(fā)生嚴(yán)重的心力衰竭導(dǎo)致死亡。對于繼發(fā)性TR合并右心功能不全的患者，TR可能是一種代償性的表現(xiàn)，即刻關(guān)閉TR可能會讓右心室來不及代償而出現(xiàn)急性右心衰竭，故置換患者的右心功能不能過差。同時，外科手術(shù)開放性修復(fù)三尖瓣后仍會存在反流，說明TR可能不僅僅是一種疾病，也是對心臟功能的一種保護(hù)和緩沖機(jī)制。TR修復(fù)雖然改善程度看似不及MR，但只要TR程度減輕，患者臨床癥狀、終點事件的獲益效果就值得肯定。

4.6 三尖瓣介入的臨床證據(jù)不斷加強

PCR LV 2022公布的bRIGHT真實世界研究前200例患者的1年隨訪結(jié)果顯示，其以較低的不良事件發(fā)生率（11.5%）持續(xù)降低TR（86%），進(jìn)一步驗證TRILUMINATE研究結(jié)果，期待500例患者為期5年的隨訪證據(jù)，隨著器械、超聲及術(shù)者技術(shù)的不斷改進(jìn)，未來T-TEER有希望應(yīng)用于GAP更大、基線更嚴(yán)重的患者。不過，bRIGHT研究存在一定局限性，包括并未展示GAP寬度、植入數(shù)量及術(shù)后三尖瓣跨瓣壓差變化等影響術(shù)后三尖瓣狹窄和長期預(yù)后的重要因素，并未公布三尖瓣反流這樣導(dǎo)致體循環(huán)淤血的重要指標(biāo)，以及并未公布真實世界中復(fù)雜解剖形態(tài)的異質(zhì)性患者的獲益證據(jù)。因此，針對患者三尖瓣解剖特點及其他臨床基線數(shù)據(jù)的細(xì)分，哪些患者將更受益于T-TEER技術(shù)，以及T-TEER對手術(shù)高危的重度TR患者以外人群的適應(yīng)癥拓展，仍需進(jìn)一步的研究支持。

4.7 三尖瓣介入治療的格局展望

多器械聯(lián)合“工具包”提供完整解決方案。第二章我們已經(jīng)詳細(xì)闡述，對于不同解剖結(jié)構(gòu)及病程特征的患者，應(yīng)當(dāng)采取個性化的路徑選擇。因此，未來介入治療的格局將是多器械并存，共同攻克三尖瓣反流。TEER臨床證據(jù)及術(shù)者經(jīng)驗持續(xù)積累，未來適應(yīng)癥拓展及應(yīng)用空間可期。作為三尖瓣介入治療領(lǐng)域最早開展臨床研究并獲批上市的TEER術(shù)式，近年持續(xù)報道了諸多臨床證據(jù)，支持患者生活質(zhì)量的可喜改善。

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