21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《受理信》，公司提交的PD-1產(chǎn)品卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦?）（“雙艾”組合）用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者的一線治療的生物制品許可申請（Biologics License Application，簡稱“BLA”）獲得了FDA正式受理，擬定適應(yīng)癥為用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者的一線治療。

本次“雙艾”組合在美國申報上市，主要是基于恒瑞醫(yī)藥推進開展的一項國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究結(jié)果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案。

(資料圖片僅供參考)

目前，“雙艾”已于今年初在國內(nèi)獲批用于一線治療晚期肝細胞癌，這是中國也是全球首個獲批的用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。近日，該研究主論文全文在線發(fā)表于國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。

在恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合出海迎來新進展之際，君實生物、百濟神州闖關(guān)FDA也獲重大突破。百濟神州方面此前在投資者研發(fā)日上表示，目前百濟神州PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗已經(jīng)結(jié)束了FDA的GMP審查，希望可以盡快完成接下來的審查進程?！懊绹鳩DA已完成對替雷利珠單抗的現(xiàn)場核查，其用于二線治療ESCC的新藥上市許可申請正在持續(xù)推進中?！卑贊裰莘矫鎸?1世紀經(jīng)濟報道記者表示。

君實生物方面也對21世紀經(jīng)濟報道表示，公司在美國和加拿大與Coherus開展合作，已于5月底順利完成FDA對于特瑞普利單抗國內(nèi)生產(chǎn)基地的現(xiàn)場核查，公司合作伙伴Coherus正在準備特瑞普利單抗在美國商業(yè)化的相關(guān)工作，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌有望在不久后于美國正式獲批上市。

在PD-1賽道，國產(chǎn)創(chuàng)新藥龍頭“出?！闭M入最后的沖刺階段。

中國企業(yè)“出?！奔铀?/strong>

對創(chuàng)新藥企而言，當下正是“走出去”的關(guān)鍵節(jié)點。

上海醫(yī)藥副總裁李東明此前在中國與世界醫(yī)藥企業(yè)家峰會上表示，發(fā)達市場以創(chuàng)新藥為主體規(guī)模，越來越多的中國藥企開展國際化布局并在國際舞臺顯現(xiàn)極大的競爭潛力，但想要走向國際市場必須做創(chuàng)新藥。

根據(jù)恒瑞披露的信息，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首個也是目前唯一一個免疫治療聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期肝細胞癌獲得成功的Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗。本次注射用卡瑞利珠單抗BLA獲受理后，尚需FDA審評、審批通過后方可獲批上市。

如此，卡瑞利珠單抗能否成為國內(nèi)首個獲得FDA批準上市的產(chǎn)品成為懸念。而從市場表現(xiàn)來看，2022年恒瑞未公布卡瑞利珠單抗銷售額情況，但有業(yè)內(nèi)人士保守估計，鑒于恒瑞醫(yī)藥龐大的商業(yè)化落地能力，卡瑞利珠在銷售業(yè)績上成為2022年國產(chǎn)PD-1市場最大贏家。同樣搶占市場的還有百濟神州、君實生物、信達生物。

由于出海受阻，信達生物信迪利單抗銷售收入有所下滑，2022年實現(xiàn)2.93億美元營收，同比下降30%。相比之下，君實生物特瑞普利單抗的業(yè)績表現(xiàn)則較為可觀，在國內(nèi)市場實現(xiàn)銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。百濟神州也保持相對穩(wěn)定的增長態(tài)勢，替雷利珠單抗在中國的銷售額達到28.59億元。

目前包括百濟神州在內(nèi)已有越來越多的中國領(lǐng)先藥企在全球市場嶄露頭角。根據(jù)《制藥經(jīng)理人》雜志 (PharmExec) 公布的全球制藥企業(yè)TOP50榜單，2019年榜單首次出現(xiàn)中國藥企身影，2022年已有包括上海醫(yī)藥在內(nèi)的4家中國藥企上榜，這顯示出，中國藥企的國際競爭力正在不斷提高，未來或?qū)⒂懈嗟闹袊幤笤谌蚴袌鰨渎额^角。

與此同時，已有越來越多的中國藥企帶著創(chuàng)新藥在不斷開拓國際市場。在國際市場，2022年1-10月，F(xiàn)DA共批準514個ANDA，其中，63個(54個品種)來自中國藥企。在臨床研究全球化布局上， 2022年國內(nèi)已有139個創(chuàng)新藥在海外進行233項臨床試驗，分屬于38家上市公司(百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、加科思、康方生物等)，多家企業(yè)設(shè)立海外研發(fā)中心。

另外，越來越多的多元化國際合作方式加速海外布局。在跨境交易方面，2022年本土藥企(高達39家) 與海外藥企跨境交易累計271起，5年增長300%。在海外引進/授權(quán)方面，多家國內(nèi)企業(yè)通過海外引進在研產(chǎn)品 (2022年92起)提升研發(fā)優(yōu)勢成果。同時，越來越多中國創(chuàng)新藥企通過海外授權(quán)給美國等跨國藥企(2022年60起）獲得可觀的收益。創(chuàng)新藥從“輸入中國”轉(zhuǎn)化為“中國輸出”，標志著國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新能力得到國際認可。

從整個創(chuàng)新藥發(fā)展的路徑來看，包括PD-1在內(nèi)的創(chuàng)新藥“出?！币咽谴髣菟?，但在漫漫“出海”征途上難免有波折。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，不同國家的注冊監(jiān)管存在很大差異，即使在同一個國家注冊監(jiān)管，受臨床需求、產(chǎn)品所在治療領(lǐng)域、競爭等因素，對企業(yè)提交臨床數(shù)據(jù)的要求也不盡相同。所以，在考慮注冊臨床投入過程中，需要參考歷史案例及最新的監(jiān)管趨勢，充分考慮監(jiān)管方的利益訴求和考量點，站在監(jiān)管的角度理解其對相關(guān)疾病藥物上市審核的考量因素，針對臨床急需、未滿足需求大的領(lǐng)域，綠色通道及加速審批的機會更大，突破性療法臨床開發(fā)投入相對風險更低，在數(shù)據(jù)上的要求靈活度更高。

如何選擇市場？

越是臨床需求小或者競爭激烈的產(chǎn)品，對注冊數(shù)據(jù)要求往往更為嚴格，僅以單一海外國家數(shù)據(jù)申報難度必然更大。因此對于全球多中心臨床試驗的投入和機會不應(yīng)一概而論，應(yīng)該針對不同疾病領(lǐng)域，不同產(chǎn)品，在對監(jiān)管機構(gòu)充分理解的情況下，制定差異化的策略。

這也要求企業(yè)在布局“出海”時，考慮適合自己的目標企業(yè)。例如，君實生物方面對21世紀經(jīng)濟報道記者披露，在PD-1方面，公司除了推動美國市場，已經(jīng)向歐盟、英國提交了特瑞普利單抗一線食管鱗癌和一線鼻咽癌的上市申請，并均已獲得受理，公司正在為歐洲藥品管理局（EMA）的上市批準前檢查做各方面準備和推進；另外，特瑞普利單抗截至目前已經(jīng)與Coherus、Hikma、Dr. Reddy"s、康聯(lián)達達成后續(xù)在超過50個國家的商業(yè)化合作，覆蓋美洲、中東、北非、東南亞等地區(qū)。

“中國醫(yī)藥市場已經(jīng)成為全球最重要的醫(yī)藥市場，隨著醫(yī)改政策調(diào)整和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的疊加影響，整體醫(yī)藥市場已處于一個高度國際化競爭的環(huán)境中。在此背景下，國際化已成為國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)戰(zhàn)略發(fā)展目標的必由之路。中國藥企必須通過國際化發(fā)展，積極應(yīng)對全球醫(yī)藥創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈重塑的新形勢，深化國際產(chǎn)業(yè)合作，擴展國際市場空間，加快培育提升企業(yè)競爭新優(yōu)勢，以更高水平融入全球創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)和產(chǎn)業(yè)體系?！崩顤|明說。

對于企業(yè)而言，如何在全球主要區(qū)域選擇對標市場布局也成為一大議題。李東明介紹，美國是創(chuàng)新藥主戰(zhàn)場，也是最有效率的市場，美國是全球最大的創(chuàng)新藥銷售市場，在全球創(chuàng)新藥市場占比55%。2021年全球創(chuàng)新藥市場約8300億美元，其中，美國創(chuàng)新藥占比超一半; 中國創(chuàng)新藥占全國藥品銷售額約1/10，遠低于發(fā)達國家。

與中國市場相比，一方面，在創(chuàng)新藥供給上，美國市場的創(chuàng)新藥上市產(chǎn)品和在研管線數(shù)約占全球60%，而中國市場約占20%；另一方面，在創(chuàng)新藥價格上，醫(yī)保控費“?；尽钡谋尘跋?，中國醫(yī)保對于創(chuàng)新藥的支付能力相對有限。而美國以商業(yè)保險為主體，支付能力較強。

這也是為何不少創(chuàng)新藥企哪怕屢屢碰壁，依舊選擇加速布局美國市場的重要原因之一。除了美國市場，東南亞是全球生物醫(yī)藥發(fā)展最具潛力的新興市場之一。根據(jù)公開資料，東南亞人口總量6.5億，其中，中產(chǎn)階層人口約3.5億，醫(yī)藥市場規(guī)模超400億美元。

“醫(yī)藥市場需求擴大，供應(yīng)端基礎(chǔ)薄弱，存在戰(zhàn)略布局機會。東南亞各國的跨國藥企和本土藥企結(jié)構(gòu)差異較大，總體上看，制藥業(yè)不發(fā)達，本土藥企業(yè)偏少，原料API依賴進口，自主研發(fā)能力較弱。隨著經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化，創(chuàng)新藥物的需求持續(xù)增長，但東南亞各國地理分布廣泛，經(jīng)濟水平、疾病譜、醫(yī)療文化均存在差異，因此，需要適應(yīng)不同國家的政商環(huán)境，制定相應(yīng)的市場營銷、客戶服務(wù)以及合規(guī)等策略?！崩顤|明稱。

適配國際化發(fā)展

歐美等發(fā)達市場的創(chuàng)新藥容量大且增速穩(wěn)定，中國醫(yī)藥企業(yè)要實現(xiàn)創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略，必須接軌國際，不僅僅依靠本土資源，更需要通過研發(fā)布局、兼并收購等方式，積極進入全球主流市場競爭，提升創(chuàng)新國際化能力，這也決定了創(chuàng)新藥企需要布局發(fā)達市場。

與此同時，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)要基于現(xiàn)有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)能力，對于有特色的、有競爭力的產(chǎn)品要結(jié)合新興市場國家的需求，加快出口、國際合作、海外收購引進等方式，實現(xiàn)快速布局、開拓新興市場的目標。

實際上，從目前市場布局來看，過去大多是我們跟著歐美等發(fā)達市場的臨床試驗進行學習，為其提供15%-20%的受試者，但現(xiàn)在中國追趕速度顯著提升，能夠自主引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)，在臨床階段新藥方面有很好的管線發(fā)展，逐步實現(xiàn)從“跟隨”到“引領(lǐng)”的跨越。

但也是在當下不難發(fā)現(xiàn)，Biotech公司創(chuàng)新藥闖關(guān)FDA接連受阻，這也要求企業(yè)更需要考慮良好的布局。有藥企高管對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，企業(yè)布局應(yīng)聚焦受試者選擇和劑量選擇兩個重要影響因素。具體而言包括兩方面：

一方面，入組數(shù)據(jù)的選擇。臨床受試者的選擇是Biotech公司在海外市場成功的重要因素之一。由于不同國家和地區(qū)的人口、文化和疾病特點存在差異，因此生物技術(shù)公司需要仔細選擇適合的臨床受試者進行試驗，以確保其產(chǎn)品在目標市場的安全性和有效性。特別是在一期臨床階段，入組患者數(shù)據(jù)最好有覆蓋歐美等發(fā)達國家受試者的數(shù)據(jù)。受試者人種的差異及多樣化會影響對后期的試驗進行。

另一方面，劑量的選擇。由于FDA在2021年提出Project Optimus計劃，因此近些年其對臨床試驗所選劑量要求極高。所以，創(chuàng)新藥企在藥物“出?！鼻捌谝欢ㄒ鍎┝浚龅竭@一點才有機會進入到臨床三期階段。目前，在創(chuàng)新藥臨床研發(fā)過程中，抗腫瘤藥物的劑量選擇與優(yōu)化問題以及對其進行的藥效與安全性評估問題，會引起FDA、制藥行業(yè)以及學術(shù)界的持續(xù)關(guān)注。因此，進入到臨床二期階段時，最好有中高劑量和較低劑量的同步選擇，嚴格比對其安全性及療效。

此外，李東明指出，在國際化布局上，企業(yè)內(nèi)部也需要在思維和組織架構(gòu)，法律、財務(wù)、稅務(wù)管理，生產(chǎn)管理體系、質(zhì)量管理標準，人才、團隊等方面建設(shè)適配國際化發(fā)展的支撐體系。具體而言，目前，國內(nèi)藥企的國際化發(fā)展起步較晚，國際化體系能力與國際領(lǐng)先藥企的目標還有差距。

“企業(yè)需要提升符合國際市場的生產(chǎn)管理體系、國際注冊與質(zhì)量標準體系、國際市場拓展能力和商業(yè)渠道、法律和稅務(wù)體系、國際化的人才/團隊/文化等競爭要素。要依托資本力量，在全球范圍內(nèi)進行產(chǎn)業(yè)鏈配置，形成國際競爭力的高層次創(chuàng)新體系，配置國際化的資源要素和產(chǎn)業(yè)鏈?！崩顤|明說。

但出海也不一定適合所有Biotech企業(yè)。上述藥企高管對21世紀經(jīng)濟報道記者強調(diào)，“盡管目前商業(yè)布局成功的衡量標準是‘出?！€得要考慮‘出?！哪康模貏e是我們并沒有看到很多Biotech企業(yè)成功‘出?！纳虡I(yè)案例。如果‘出?！哪康氖菫榱肃孱^，或者是為了吸引投資，并不可取。這也意味著，企業(yè)一定要很清楚自身發(fā)展目的。”